Mecanisme Action

APPROCHE DU MÉCANISME D’ACTION DES MEDICAMENTS plan : l- GENERALITES Il-MECANISME D’ACTION DE MEDICAMENTS III-FACTEURS DE VARIATION DE L’ACTIVITÉ D’UN MEDICAMENT IV – RECEPTEURS DES MEDICAMENTS V – CONDITIONS NEC MEDICAMENT-RECEP VI- QUANTIFICATION MEDICAMENTRECEP VII- EFFETS DIJ MEDI TERACTIONS or 19 Sv. ige to View VIII. CONSEQUENCES CLINIQUES Xl- CONCLUSION 2 C] La compréhension des mécanismes d’action des médicaments bien au-delà de l’amélioration de leurs modalités d’administration. Elle ouvre la voie de l’analyse et la compréhension des mecanlsmes physiopathologiques en cause dans les différentes maladies.

Cl Comprendre les mecanismes d’action, c’est aussi mieux prévenir les effets indésirables, c’est enfin ouvrir les voies du développement des nouveaux médicaments. 2-lnteraction avec le métabolisme d’une substance endogène 4-lnteraction avec les cibles des substances endogènes : Le blocage ou la stimulation de la synthèse ou de la dégradation d’une substance endogène sont fréquemment en jeu dans les mecanismes d’action des médicaments. Substance endogène (récepteu membranalre) 4 Développement des agonistes et antagonistes Les mécanismes d’action des médicaments sont très variés.

En effet es substances actives donnent des effets pharmacologiques par : Action physico-chimique Certaines molécules entraînent une modification physico- chimique du milieu intérieur D Antiacides qui modifient le pH (pansements gastriques) ex : alginate (Gavlscon*) ou sillcates (Actapulgite*) Cl Certains diurétiques qui modifient la p. osmotique. micro-organismes pathogènes. 7 Modlfication de la perméabilité membranaire • Certains médicaments agissent en modifiant la perméabilité de la membrane cellulaire à divers ions (sodium, potassium, calcium, chlorures… , ce qui permet notamment d’influer sur la ransmission de l’influx nerveux : Cl Divers antiépileptiques C] Quelques psychotropes Cl Anesthésiques locaux Produits du système cardiovasculaire 8 Action sur les récepteurs • Toute science, au cours de son évolution, subit une profonde transformation qui la fait passer du stade descriptif au stade explicatif. Alors, de nombreuses observations et hypothèses disséminées s ‘ organisent autour de quelques grands principes directeurs. La discipline devient ainsi plus logique.

La pharmacologie a progressivement subi cette transformation autour du concept de récepteurs. Celui-ci fut émis dès la fin du XIXe iècle par le physiologiste anglais J. N. Langley, et repris au début du XXe siècle par Paul Ehrlich. Toutefois, ce n ‘ est que progressivement, au cours des soixante-dix premières années de siècle, que ce principe s ‘ imposa à la grande majorité des pharmacologues, et seulement au cours des dix dernières années que fut mis en évidence sa nature h ico-chimique.

PAGF lg circadiennes (chronopharmacologie) 10 Age du patient : Si les posologies sont bien étudiées et bien établies pour les enfants, elles le sont moins chez le sujet âgé, ce dernier présente souvent des caractéristiques articulières dont la réduction de la masse musculaire et la diminution des fonctions d’élimination, necessitant des adaptations de posologies en vu d’obtenir les effets thérapeutiques recherchés. Facteurs pathologiques : Insuffisance rénale, insuffisance hépatique…

Interactions médicamenteuses IV – RECEPTEURS DES MEDICAMENTS : 1 – Définition du récepteur : – Récepteur : structure moléculaire de nature polypeptidique qui interagit spécifiquement avec : q – messager, hormone, – médiateur, – cytokine, – ou à un contact intercellulaire spécifique. 12 Ce sont des structures protéi ues très largement réparties dans ‘organisme. Ils sont locali rface (exemple : les substances naturelles (hormones et neurotransmetteurs) et ceux sont impliqués dans ‘ action « pharmacologique » des médicaments qui exercent leur action en interférant avec les récepteurs naturels. – Notion de Ligand – Toute substance capable de se lier à un récepteur : Ligands naturels : neuromédiateurs et hormones Ligands artificiels : médicaments. Les ligands agoniste. 14 Les ligands antagonistes. 4— Répartition des récepteurs : – Un médicament avec des récepteurs répartis en différents points entraînant des réponses multiples. ex : contraction de toutes les ibres lisses. – Récepteurs très localisés entraînant une réponse unique aux médlcaments. x : Récepteurs utérins de la progestérone. Un même organe, une même cellule peut renfermer des récepteurs différents entraînant des effets physiologiques variés, parfois opposés C complexité des résultats de l’administration simultanée de 2 médicaments. 5— Localisation des récepteurs – Les cibles pour médicaments peuvent être : C] Membrane plasmique : très riche en cibles potentielles (récepteurs, canaux, transporteurs) Cl Cytosol : enzymes, organelles intra-cellulaires (membranes et canaux)

Cl Noyau cible des stéroïdes des anti-mitotiques 6-1 -Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires a- Les récepteurs membranaire un récepteur membranaire comporte une partie extracellulaire se trouve le site de reconnaissance de la molécule informative, une partie transmembranaire et une partie intracellulaire. Pour activer un récepteur membranaire, la molécule informative n’a pas à pénétrer dans la cellule.

L’activation des récepteurs membranaires par les messagers déclenche des modifications qui peuvent rester localisées à la membrane, s’étendre à l’ensemble du cytoplasme ou atteindre le noyau.. 9 al. Les-récepteurs couplés à une protéine G -ils se composent d’une chaîne d’acides aminés qui traverse ++fois la membrane sous forme d’une hélice a. En ++emplacements de son domaine extracellulaire, la molécule est glycosylée (comporte des résidus sucre). les 7 segments transmembranaires sont vraisemblablement organisés en un cercle qui contient en son centre une cavité et un site de liaison pour la molécule signal l’association du ligand ou d’un analogue pharmacologique possédant une activité agoniste0 changement de conformation récepteur et lui permet d’entrer en contact avec une protéine C 20 les protéines G sont situées sur la face interne de la membrane plasmique et sont formées de 3 sous – unités : a, p, y exogènes ( cannabinoides) – des composés impliqués dans les réactions du système immunitaire ( chimiokines, les anaphylatoxines C3a et C5a du complément ) – des protéines ( hormones glycoprotéiques (TSH, LH), protéases (thrombine)) 23 Exemple 1 : récepteur p adrénergique (Pl cardiaque, 92 vasculaire, bronchique, utérin) Un agoniste (adrénaline, ou NA) se fixe sur le R, la protéine G est activée par le récepteur alors couplé à son ligand, protéine G qui stimule l’adénylate cyclase. Ily a alors production d’APMc intracellulaire, ce qui stimule des protéines kinases qui ellesmêmes phosphorylen . – des protéines (enzymes) – des canaux calciques voltages dépendants (VOC) Exemple 2 : stimulation des récepteurs 1 cardiaque Ici la protéine kinase phosphoryle les VOC ce qui provoque leur activation – le raccourcissement de leur temps d’ouverture – l’augmentation de leur fréquence d’ouverture Le Ca++ augmente dans les fibres musculaires cardiaques, et permet ainsi l’interaction entre l’actine et la myosine. La contraction se réalise alors = effet inotrope +.

Il y a également une augmentation du nombre de ontractions = effet chronotrope +, ce qui entraîne une tachycardie. 24 glycogénèse), car sa forme active est la forrne déphosphorylée. La déphosphorylation conduit à l’inhibition des deux enzymes de la glycogénolyse dont les formes actives sont phosphorylées. 25 Le récepteur de l’insuline est formé de deux sous-unités a et de deux sous-unités IX. Lors de la stimulation par l’insuline, il y a autophosphorylation de la partie intracellulaire du récepteur (un groupe -OH porté par un résidu tyrosyl devient -O-P) et phosphorylation de l’IRS (insulin receptor substrate) attenant au récepteur (R-OH @ R-O-P).

Ces protéines dont la phosphory ation s’effectue sur un groupe OH enclenchent des réactions enzymatiques qui seront à l’origine des effets biologiques observés. 26 a 3- Les récepteurs canaux: Ces récepteurs sont des protéines formant des canaux ioniques. Le canal ionique est activé directement par un médiateur. La liaison de l’agoniste à son récepteur entraîne une modification macromoléculaire permettant le passage de certains ions dans le sens de leur gradient transmembranaire. Donc la réponse de la cellule à cette stimulation est directement reliée à la modification ionique intracellulaire. 27 Ces récepteurs comportent un canal qui fait communiquer le cytoplasme avec le milieu extracellulaire.

La molécule informative module l’ouverture du canal et régule, en général, l’entrée dans la cellule soit des cations Na+ ou Ca2+, soit d’anions Cl- Ces récepteurs-canaux sont à différencier, d’une part des canaux voltage-dépendants dont l’ouverture est régulée par le potentiel membranaire, une dépola ire favorisant leur intracellulaire du ca2+, de l’AMPC ou du CMPC. La caractéristique générale des récepteurs canaux est d’avoir une réponse instantanée et de courte durée. L’ouverture du canal écessite souvent l’interaction simultanée de deux molécules activatrices : c’est le cas du récepteur nicotinique à l’acétylcholine du récepteur GABAA. 28 a.

Les récepteurs-canaux cationiques : C] Récepteurs nicotiniques avec canal ionique (sodique) présents niveau du système nerveux et des muscles squelettiques Cl Récepteurs HT 3 de la sérotonine Récepteurs du glutamate et de l’aspartate L’ouverture des canaux cationiques, en favorisant l’entrée de Na+ et ou du Ca2+ dans la cellule, entraîne une dépolarisation et une augmentation de l’excitabilité. b. Les récepteurs-canaux anioniques comme le canal chlorure CI-: Cl Récepteurs GABAA auxquels sont associés les récepteurs aux benzodiazépines qui modulent l’ouverture du canal perméable aux ions Cl- Récepteurs de la glycine qui favorisent aussi l’ouverture des canaux CI-. La pénétration des ions CI- dans la cellule augmente sa polarisation et 29 diminue son excitabilité.

Exemple : le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (Ach) sur la plaque motrice qui comprend un canal sodique La stimulation par l’Ach dé rture du canal. des muscles en position relâchée. Ce produit est utilisé en anesthésie pour éviter la contraction musculaire endant une intervention chirurgicale et aussi pour faciliter une intubation trachéale. 30 31 b- Mécanismes intracellulaires : organisés autour de récepteurs internes, cytosoliques et ou nucléaires correspondants aux hormones stéroïdes . La molécule pénètre dans la cellule, se fixe sur son récepteur spécifique, . le complexe récepteur / stéroïde est activé, et se fixe à un accepteur nucléaire , -en découle la modulation bien connue de la synthèse protéique, par stimulation ou inhibition de la transcription. ARNm) 32 Exemple 1 : Activité anti-inflammatoire des glucocorticoïdes Les glucocorticoïdes induisent la synthèse de Lipocortine qui inhibe la phospholipase A2 membranaire. Cette inhibition empêche la libération de l’acide arachidonique, précurseur des prostaglandines. Exemple 2 : Immunosuppresseur type cyclosporines (CSP) et tacrolimus -Les molécules pénètrent à l’intérieur des hymphocytes T par le truchement des immunophilines (protéines cytoplasmiques) Le complexe formé CSP/Tacro-immunophiline inhibe l’action enzymatique de la calcineurine (c’est une phosphatase Ca++ / Calmoduline dépendante) . on obtient le blocage de vers le noyau du signal paGF lg